Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов, как правило, реализуют свои фармакологические эффекты на уровне холинергических рецепторов, расположенных на постсинаптической мембране холинергических синапсов. Однако эти лекарственные средства могут изменять функциональную активность холинергических рецепторов и другой локализации (пресинаптические и внесинаптические холинергические рецепторы).

Холинергические синапсы достаточно широко представлены как в центральной, так и периферической нервной системе. Принципиальная схема строения холинергического синапса приведена на рис. 6.

Выделяясь под воздействием нервного импульса, нейромедиатор ацетилхолин достигает постсинаптического рецептора и взаимодействует с ним. Не провзаимодействовавший с рецептором ацетилхолин частично посредством механизма обратного захвата возвращается в пресинаптическое окончание, а частично разрушается в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой до биологически неактивных холина и ацетата. Холин захватывается пресинаптической мембраной, где принимает участие в синтезе новых порций ацетилхолина.

В периферической нервной системе холинергические синапсы локализованы следующим образом.

I.             Соматическая нервная система.

1. Нервно-мышечные синапсы.

II.           Вегетативная нервная система.

1.            Парасимпатический отдел:

а)           окончания всех преганглионарных нервных волокон;

б)           окончания всех постганглионарных волокон.

2.            Симпатическая нервная система:

а)           окончания всех преганглионарных волокон;

б)           синапсы надпочечников;

в)           окончания постганглионарных нервов, иннервирующих потовые железы.

Рис. 8.6. Принципиальная схема строения холинергического синапса:

1 - аксон; 2 - пресинаптическое утолщение; 3 - везикулы, содержащие ацетилхолин; 4 - пресинаптический ауторецептор; 5 - взаимодействие с пресинаптическим ауторецептором; 6 - инактивация ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой; 7- нейромедиатор (ацетилхолин); 8- обратный захват нейромедиатора; 9 - пресинаптический гетерорецептор; 10 - пресинаптическая мембрана; 11 - митохондрия; 12 - постсинаптическая мембрана; 13 - постсинаптические рецепторы

Ацетилхолин, выделившийся под влиянием нервного импульса из пресинаптической мембраны в синаптическую щель, достигает постсинаптической мембраны, где взаимодействует со специфическим для него холинергическим рецептором.

Лекарственные средства, возбуждающие холинорецепторы, т. е. действующие на рецепторы подобно ацетилхолину, называются холиностимуляторами, или холиномиметиками. Иногда в медицинской литературе холиномиметики называют холинопозитивными лекарственными средствами. Лекарственные средства, препятствующие взаимодействию ацетилхолина с холинорецепторами, называют холиноблокаторами, или холинолитиками. Помимо холинолитиков, в медицинской литературе эту группу ЛС называют холинонегативными.

Холинорецепторы подразделяют на два вида - Н- и М-холинорецепторы. В основе такого деления лежит неодинаковая чувствительность холинорецепторов к двум биологически активным соединениям - мускарину и никотину. М-холинорецепторы, помимо чувствительности к нейромедиатору ацетилхолину, обладают высокой чувствительностью к яду грибов мухоморов - мускарину. Отсюда и их название - мускариновые (М) холинорецепторы, или мускариночувствительные рецепторы. Н-холинорецепторы высокочувствительны к алкалоиду, выделенному из листьев табака - никотину, отсюда их название - никотиновые (Н) холинорецепторы, или никотиночувствительные рецепторы. Впервые подразделять холинорецепторы на мускарино- и никотиночувствительные предложил в 1946 г. выдающийся отечественный фармаколог академик С.В.Аничков.

М- и Н-холинорецепторы подразделяются на несколько подвидов - М₁-холинорецепторы, М₂-холинорецепторы, Н_n-холинорецепторы и т.д. Каждый из подвидов холинорецепторов имеет определенное расположение в синапсе и обладает строго специализированной функциональной активностью.

Локализация М- и Н-холинорецепторов различна. Особенности распределения холинорецепторов по органам и тканям, а также основные эффекты, возникающие при их стимуляции, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Локализация холинорецепторов и основные эффекты, вызываемые

их стимуляцией

Постсинаптические М-холинорецепторы расположены:

• в синапсах, находящихся в местах окончания всех постганглионарных нервных волокон парасимпатической нервной системы;
• синапсах, находящихся в местах окончания постганглионар-ных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы;
• ЦНС (бульбарные центры гипоталамуса, лимбической системы, ретикулярной формации).

Постсинаптические Н-холинорецепторы находятся:

. синапсах, находящихся в местах окончания соматических (двигательных) нервов;

• синапсах, находящихся в местах окончания всех преганглио-нарных нейронов симпатической и парасимпатической нервнойсистемы;
• синапсах, находящихся в местах окончания нервных волокон, иннервирующих клетки мозгового вещества надпочечников;
• ЦНС (кора головного мозга, пирамидная и экстрапирамиднаясистемы, спинной мозг).

Чувствительность М- и Н-холинорецепторов и их подвидов к различным лекарственные средства неодинакова. Так, например, Н-холинорецепторы (Н_n-холинорецепторы), расположенные в местах окончаний пре-ганглионарных нервов, по своей чувствительности значительно отличаются от Н-холинорецепторов (Н_m-холинорецепторы), расположенных в местах окончания соматических (двигательных) нервов.

Такое различие чувствительности рецепторов к лекарственным средствам имеет очень важное значение для фармакологии, так как позволяет дифференцированно воздействовать на различные биологические процессы, протекающие в организме. Возвращаясь к предыдущему примеру можно отметить, что избирательная блокада Н_m-холи-норецепторов, расположенных в области окончания соматических нервов, вызывает расслабление скелетной мускулатуры (таким эффектом обладают лекарственные средства из группы миорелаксантов), а избирательная блокада Н_n-холинорецепторов, расположенных в области окончания преганглионарных вегетативных нервов, прекращает поток нервных импульсов к внутренним органам, в частности к сосудам, что влечет за собой снижение АД (такую группу лекарственных средств называют ганглиоблокаторами).

Необходимо подчеркнуть, что ганглиоблокаторы в средних терапевтических дозах не влияют на тонус скелетной мускулатуры, а миорелаксанты существенно не влияют на уровень АД.

Холинорецепторы имеют достаточно сложную пространственно-структурную организацию. М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам I типа и представляют собой полипептидную цепочку, образующую семь трансмембранных сегментов (см. рис. 1.8). Поверхностная, выступающая над наружной поверхностью мембраны часть этой цепочки, ответственна за распознавание медиатора, а отделы полипептидной цепи, погруженные в цитоплазму клетки, выполняют функцию передатчика сигнала на сигнальные G-белки, расположенные на внутренней поверхности клеточной мембраны.

Процесс передачи сигнала с М-холинорецептора на внутриклеточные образования включает несколько этапов:

• взаимодействие медиатора с узнающей частью рецептора;
• активизация полипептидной цепочки;
• активизация специализированного сигнального G-белка;
• взаимодействие специализированного сигнального G-белка свнутриклеточными ферментами и/или ионными каналами;
• изменение функциональной активности вторичных мессенджеров (переносчиков сигнала);
• изменение активности внутриклеточных ферментов и белковых систем;
• изменение функциональной активности клетки.

Как уже было отмечено, М-холинорецепторы подразделяют на несколько подвидов (М₁ М₂, М₃, М₄ и М₅). Особенности фармакологического ответа при взаимодействии этих рецепторов с агонистами, по-видимому, обусловлены наличием в структуре рецептора различных типов сигнальных G-белков, которые и активизируют различные пострецепторные процессы, протекающие в цитоплазме эффекторной клетки.

М₁-холинорецепторы локализованы в ЦНС и ганглиях вегетативной нервной системы. Стимуляция их активного центра ацетилхолином вызывает активацию сигнального G_q-белка, который, в свою очередь, активирует фермент фосфолипазу С. Последняя запускает в клетке цепь биохимических реакций, в результате которых в ней увеличивается содержание вторичных мессенджеров диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-трифосфата (ИТФ), что, в свою очередь, способствует увеличению внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺, в результате повышается функциональная активность соответствующих нейронов.

М₂-холинорецепторы локализованы преимущественно в сердечной ткани: синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, ткани предсердий. Помимо этого, М₂-холинорецепторы расположены на клеточных мембранах гладкомышечных клеток и некоторых пресинаптических мембранах. Стимуляция их активного центра вызывает активизацию сразу двух сигнальных белков - G_i1- и G_i2-белка.

Активизация специализированного сигнального G_i1-белка вследствие стимуляции М₂-рецепторов, расположенных на клеточных мембранах кардиомиоцитов предсердий, вызывает понижение активности фермента аденилатциклазы и, соответственно, понижение содержания в клетках вторичного мессенджера цАМФ. Уменьшение концентрации цАМФ в сократительных кардиомиоцитах предсердий сопровождается снижением силы их сокращений.

Активизация С_i2-белка запускает цепь последовательных биохимических реакций, приводящих к открытию трансмембранных К⁺-каналов в пейсмейкерных клетках, расположенных в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах сердца. Открытие трансмембранных К⁺-каналов влечет за собой выход ионов К⁺ из клетки и, следовательно, гиперполяризацию клеточной мембраны. Известно, что гиперполяризация клеточной мембраны понижает возбудимость клетки. Гиперполяризация мембран клеток, расположенных в синоатриальном узле, способствует замедлению их спонтанной деполяризации, т.е. уменьшению скорости генерации ритма сердечных сокращений и, следовательно, умень-

шению частоты сердечных сокращений, а гиперполяризация мембран клеток атриовентрикулярного узла сопровождается замедлением времени проведения импульса по атриовентрикулярному узлу.

М₃-холинорецепторы локализованы преимущественно на клеточных мембранах в гладкой мускулатуре внутренних органов, например сосудов, и на клеточных мембранах клеток желез внутренней секреции. Стимуляция их активного центра ацетилхолином влечет за собой активацию сигнального G_q-6eлкa, который в свою очередь посредством активации фермента фосфолипазы С способствует повышению содержания в клетках вторичных мессенджеров ДАГ и ИТФ, которые, в свою очередь, инициируют повышение концентрации ионов Са²⁺ во внутриклеточной среде. В результате повышение содержания ионов Са²⁺ в цитоплазме этих клеток происходит сокращение гладкомышечных клеток и/или усиление секреции желез.

М₄- и М₅-холинорецепторы локализованы в ЦНС. Их функциональная роль в настоящее время окончательно не ясна.

Необходимо отметить, что М-холинорецепторы могут находиться вне синапса, т. е. иметь внесинаптическую локализацию, например на мембране эритроцитов или на наружной поверхности эндотелия сосудов скелетной мускулатуры. При стимуляции ацетилхолином М₃-холинорецеп-торов, расположенных на эндотелии сосудов, происходит высвобождение (релаксирующего фактора эндотелия РФПЭ) - NO, что в конечном итоге вызывает расслабление сосудистой стенки. В тех случаях, когда эндотелий сосудов поврежден, ацетилхолин непосредственно взаимодействует с клетками гладкой мускулатуры сосуда, в результате в их цитоплазму входят ионы Са²⁺ и развивается обратная реакция - спазм сосуда.

Структура Н-холинорецепторов существенно отличается от структуры М-холинорецепторов. Полагают, что Н-холинорецептор представляет собой полипетид, структурные субъединицы которого (a-,b-,γ - и d-) образуют трансмембранный ионный (натриевый) канал. Ацетилхолин, подходя к Н-холинорецептору, взаимодействует с его активным центром, расположенным на a-субъединице рецептора, в результате чего происходит открытие трасмембранного ионного Na⁺-канала и ионы Na⁺ по градиенту концентрации устремляются внутрь клетки, что влечет за собой деполяризацию мембраны и возникновение потенциала действия.

Н-холинорецепторы подразделяют на два подвида - Н_n- и Н_m-холи-норецепторы.

Н_n-холинорецепторы расположены, в частности, на постсинаптиче-ских мембранах ганглиев вегетативной нервной системы. При их возбуждении возникает потенциал действия, распространяющийся по нервному волокну и передающий возбуждение на эффекторные клетки.

Н_m-холинорецепторы локализованы в синапсах соматической нервной системы. При их возбуждении возникает потенциал действия, инициирующий вход в клетки поперечнополосатой мускулатуры ионов Са²⁺. Ионы Са²⁺ в свою очередь «запускают» в клетке ряд последовательных биохимических процессов, в результате которых происходит ее сокращение.