Механизмы взаимодействия лекарственных средств между собой
Приведенная информация не предназначена для назначения лечения без участия врача.
В настоящее время выделяют четыре принципиальных механизма, лежащих в основе взаимодействия лекарственных средств между собой: фармацевтическое и физико-химическое; фармакодинамическое; фармакокинетическое; физиологическое.
Фармацевтическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств
Под этим видом взаимодействия понимают физико-химические или химические процессы, протекающие при совместном применении лекарственных средств до введения их в организм пациента (в таблетке, шприце, капельнице и т.д.) и/или в месте инъекции и/или в просвете ЖКТ. Такой вид взаимодействия развивается в том случае, когда вхoдящие в комбинацию препараты вступают между собой в химические и/или физико-химические реакции.
Например, при смешивании в одном шприце растворимого ингибитора фосфодиэстеразы - препарата эуфиллина - и антигистаминного препарата дифенгидрамин происходит образование белой взвеси - «молока». Это обусловлено тем, что раствор эуфиллина имеет щелочную реакцию рН 9,9 - 9,7, а раствор дифенгидрамина, напротив, имеет кислую реакцию - рН 5,0 - 5,7. Вследствие этого в шприце происходит химическая реакция нейтрализации, в результате которой смешиваемые лекарственные средства теряют свою фармакологическую активность.
Подобные реакции могут проходить и в просвете ЖКТ, причем в этом случае могут взаимодействовать не только комбинируемые лекарственные средства, но и ингредиенты, вхoдящие в состав пищи. Так, при проведении антикоагулянтной терапии (фармакотерапии, направленной на торможение процессов свертывания крови) с использованием непрямых антикоагулянтов (аценокумарол и др.), употребление пищи, содержащей большое количество витамина К (капуста, шпинат и др.), уменьшает эффективность лечения.
Способность лекарственных средств взаимодействовать в просвете кишечника достаточно широко используют в клинической практике для лечения отравлений. В этом случае назначение адсорбентов (обладающих высокой способностью поглощать химические соединения, в том числе и лекарственных средств), например активированного угля, приводит к тому, что находящиеся в просвете кишечника лекарственные средства адсорбируются на поверхности активированного угля, поэтому не всасываются из пищеварительного тракта.
Физико-химическое взаимодействие может происходить и после попадания лекарственных средств в кровеносное русло.
Например, в случае передозировки антикоагулянта прямого действия - препарата гепарина - используют его антидот - препарат протамина сульфат. В этом случае инактивация гепарина происходит вследствие образования фармакологически неактивного комплекса «гепарин - протамина сульфат».
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств
Большинство ЛС реализует фармакологическое действие путем взаимодействия со специфичными для них рецепторами, при этом комбинируемые лекарственные средства могут конкурировать между собой за связывание с одним и тем же рецептором, изменять условия связывания одного из комбинируемых лекарственных средств с рецептором, изменять чувствительность рецептора к ним и взаимодействовать между собой на уровне нейромедиатора.
Конкурировать, т.е. бороться за связывание с рецептором, могут как лекарственные средства однонаправленного действия, «агонист - агонист» или «антагонист - антагонист», так и противоположного.
Эффективность конкуренции лекарственных средств за связывание с рецептором в основном зависит от аффинитета (сродства) того или иного препарата, взаимодействующего на уровне рецептора. Необходимо отметить, что конкуренция лекарственных средств за связывание с рецептором может иметь как положительное терапевтическое значение, так и носить крайне опасный характер для пациента.
Так, например, для лечения передозировки М-холиномиметиков, являющихся агонистами (стимуляторами) М-холинорецепторов, как правило, используют антагонист (блокатор) М-холинорецепторов - атропин, который имеет больший аффинитет к этим рецепторам, поэтому вытесняет из связи с ними М-холиномиметики. Вместе с тем назначение атропина в качестве спазмолитика (например, для лечения почечной колики) пациенту, получающему М-холиномиметический препарат пилокарпин для лечения глаукомы (повышенного внутриглазного давления), может привести к резкому подъему внутриглазного давления вследствие способности атропина затруднять отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза и повлечь за собой нарушение и/или потерю зрения. Это обусловлено тем, что, с одной стороны, атропин имеет больший аффинитет к М-холинорецепторам, чем пилокарпин, а с другой стороны, тем, что пилокарпин обладaeт способностью повышать чувствительность М-холинорецепторов, т.е. усиливать действие атропина.
Некоторые лекарственные средства обладают способностью изменять процесс местного транспорта или распределения на месте их действия, т. е. изменять кинетику взаимодействия с рецептором.
Например, назначение пациенту симпатолитика октадина на фоне приема трициклических антидепрессантов, например имипрамина, приводит к тому, что гипотензивное действие (понижение АД) октадина не реализуется. Это обусловлено тем, что в основе механизма действия октадина лежит его способность проникать в пресинаптические адренергические окончания и истощать там запасы нейромедиатора норадреналина. Трициклические антидепрессанты блокируют специализированные транспортные системы, обусловливающие проникновение октадина в пресинаптические окончания и тем самым препятствуют реализации гипотензивного действия последнего.
Лекарственные средства могут взаимодействовать между собой и на уровне распределения, транспорта, метаболизма и/или связывания нейромедиатора со специфичным для него рецептором.
Например, в основе механизма действия симпатолитика резерпина лежит его способность нарушать процесс депонирования (накопления) нейромедиатора норадреналина в пресинаптических адренергических окончаниях и тем самым понижать уровень АД. Недепонированный норадреналин при этом разрушается в пресинаптических окончаниях специальным ферментом моноаминооксидазой (МАО). Антидепрессанты - ингибиторы МАО (например, препарат ниаламид) - подавляют активность фермента МАО в пресинаптических окончаниях и в случае применения резерпина на фоне использования ингибиторов МАО возможна обратная фармакологическая реакция: не снижение, а подъем артериального давления.
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств
Под фармакокинетическим взаимодействием понимают такой вид взаимодействия лекарственных средств, когда одно из них изменяет концентрацию другого в плазме крови путем изменения скорости его всасывания, распределения, способности связываться с белками плазмы крови, биотрансформации и/или выведения из организма.
На этапе всасывания взаимодействие лекарственных средств может привести к тому, что одно из них резко замедляет или полностью блокирует всасывание другого. Это может осуществляться путем их прямого взаимодействия в ЖКТ, изменения рН желудочного сока, нарушения способности проникать через слизистую оболочку кишечника, изменения скорости моторики ЖКТ и т.д.
Например, антацидные (понижающие кислотность желудка) лекарственные средства (например алмагель) обладают способностью образовывать на поверхности слизистой оболочки ЖКТ защитный слой, в результате чего принятое параллельно или последовательно с ними лекарственные средства теряет способность к всасыванию.
Антисклеротический препарат холестирамин обладaeт способностью вступать во взаимодействие в просвете ЖКТ с антикоагулянтами непрямого действия (аценокумарол и др.), в результате способность последних к всасыванию резко уменьшается.
Изменение рН желудочного сока, например при назначении антацидных лекарственных средств, способствует тому, что рН желудочного сока сдвигается в щелочную сторону (т.е. становится более высоким), в результате молекулы лекарственных средств, являющихся слабыми кислотами (например, нестероидное противовоспалительное лекарственные средства - ацетилсалициловая кислота, противомикробные препараты из группы сульфаниламидов, снотворные из группы барбитуратов и др.), становятся более ионизированными, т.е. менее липофильными и, следовательно, хуже проникают через слизистую ЖКТ.
Изменение под влиянием каких-либо лекарственных средств моторики желудка может повлечь за собой изменение скорости всасывания последовательно или параллельно принятых с ними лекарственных средств. В тех случаях, когда моторика ЖКТ усиливается, то, следовательно, увеличивается и скорость продвижения лекарственных средств по пищеварительному тракту и, как следствие этого, уменьшается их всасывание. В тех же случаях, когда моторика ЖКТ уменьшается, лекарственные средства дольше находятся в просвете кишечника и лучше всасываются. Следует учитывать и тот факт, что замедление моторики ЖКТ может привести к резкому повышению концентрации лекарственных средств в плазме крови и, следовательно, увеличению вoзмoжнoсти реализации их побочных эффектов.
Следует также учитывать тот факт, что в результате взаимодействия лекарственных средств на месте инъекции также может нарушаться их всасывание. Так, в хирургической практике для удлинения (пролонгации) и усиления эффекта местных анестетиков, например прокаина, их вводят внутримышечно совместно с адреномиметиком адреналином. Резкое сужение сосудов под действием адреналина замедляет всасывание и тем самым повышает концентрацию прокаина на месте инъекции.
Ранее уже было отмечено, что на скорость распределения лекарственных средств в организме существенно влияет состояние системного кровотока, в частности в микроциркуляторном русле. Естественно, что прием лекарственных средств на фоне препаратов, увеличивающих скорость кровотока и/ или улучшающих реологию (текучесть) крови, будет способствовать лучшему их распределению в организме, и, наоборот.
Например, у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, назначение петлевого диуретического препарата фуросемида бывает малоэффективно в результате того, что застойные явления в большом круге кровообращения приводят как к уменьшению объемной скорости почечного кровотока, так и к нарушению микроциркуляции в тканях почек. Параллельное назначение такому больному кардиотонического ЛС, например дигоксина, способствует улучшению насосной функции сердечной мышцы и, как следствие этого, улучшает почечную гемодинамику. Улучшение кровоснабжения почек в свою очередь способствует улучшению доставки фуросемида к органу-мишени - почкам и, следовательно, полномасштабной реализации его диуретического действия.
Многие лекарственные средства, попадая в циркуляторное русло, в той или иной мере связываются с белками плазмы крови и переходят в фармакологически неактивное состояние. При этом свободная (несвязанная) фармакологически активная и связанная с белками плазмы крови часть лекарственных средств находится в постоянном динамическом равновесии. В этом случае параллельный прием лекарственных средств, способного вытеснять ранее принятый препарат из связи с белками плазмы крови, может повлечь за собой резкое увеличение концентрации последнего в плазме и тем самым инициировать его побочное (токсическое) действие.
Например, кардиотоническое ЛС дигитоксин имеет очень высокое сродство к белкам плазмы крови - 95 - 97 %. Если на фоне приема дигитоксина пациент примет, допустим, ЛС из группы непрямых антикоагулянтов - фепромарон, который также обладaeт высоким сродством к белкам плазмы крови (90 - 95 %), вoзмoжнo вытеснение дигитоксина из связи с белками плазмы крови и резкое повышение его свободной фракции в плазме крови (даже если из связи с белками вытеснен 1 % дигитоксина) и, соответственно, развитие гликозидной интоксикации.
Большинство ЛС подвергается биотрансформации на уровне микросомальных ферментов печени, где в результате сложных метаболических реакций происходит образование водорастворимых конъюгатов, которые легко выводятся из организма.
Некоторые лекарственные средства обладают способностью повышать активность ферментов печени, участвующих в их метаболизме. Такие лекарственные средства называются индукторами ферментов. К ним относятся, например, такие лекарственные средства, как снотворный и противоэпилептический препарат фенобарбитал, противоэпилептические лекарственные средства - дифенин и карбамазепин, противотуберкулезный антибиотик рифампицин и др.
Ускорение биотрансформации лекарственных средств, вызываемое индукторами ферментов, приводит к снижению фармакологического эффекта примененного совместно с индуктором ферментов лекарственных средств. Поэтому при назначении индукторов ферментов на фоне других лекарственных средств дозу последних следует увеличивать.
Другие лекарственные средства, напротив, обладают способностью угнетать активность ферментов печени и тем самым замедлять биотрансформацию принимаемых параллельно с ними лекарственных средств. Их называют ингибиторами ферментов. К ним относится, например, блокатор Н2-гистаминовых рецепторов - препарат циметидин.
Под влиянием ингибиторов ферментов замедляется биотрансформация параллельно принимаемых лекарственных средств, что способствует более длительному их нахождению в циркуляторном русле и может привести к реализации их побочного действия. В случае параллельного назначения ингибиторов метаболизма с другими ЛС дозу последних следует уменьшить.
Сочетанный прием лекарственных средств в некоторых случаях существенно влияет на скорость их выведения из организма почками, при этом взаимодействие лекарственных средств может осуществляться как на уровне их пассивной диффузии, так и на уровне активного транспорта через систему почечных канальцев и их реабсорбции.
Например, противоподагрическое ЛС этамид, вступая в конкуренцию с антибиотиками из группы пенициллина за систему транспорта, обеспечивающую их секрецию в почечных канальцах, замедляет выведение антибиотиков с мочой и тем самым удлиняет их антибактериальное действие.
Изменение рН мочи одним ЛС может изменить скорость реабсорбции в почечных канальцах параллельно принятых препаратов.
Физиологическое взаимодействие лекарственных средств
Лекарственные средства могут взаимодействовать между собой не только на уровне рецептора и/или путем изменения фармакокинетических параметров друг друга, но и на уровне физиологических систем организма. При этом, действуя как бы «независимо» друг от друга на различные органы и ткани, они оказывают комплексное фармакологическое воздействие на различные звенья патогенеза того или иного патологического процесса.
Например, в комплексной терапии гипертонической болезни, как правило, используют мочегонные лекарственные средства, антагонисты ионов Са2+, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Мочегонные лекарственные средства действуют на уровне нефрона почек, антагонисты ионов Са2+ - на уровне сосудистой стенки, а ингибиторы АПФ блокируют образование в организме вазоспастического агента - ангиотензина II. Однако вce эти лекарственные средства, действуя в рамках сердечно-сосудистой системы на различные звенья патогенеза гипертонической болезни (усиливают выведение воды и ионов Na+ из организма, расширяют артериолы, препятствуют спазму сосудов), позволяют добиться у пациента стойкой нормализации артериального давления.
cinematoria.ru
