Биологические барьеры и особенности распределения лекарственных средств в организме

Попав в кровеносное русло, лекарственное средство с током крови распределяется по организму. Доказано, что подавляющее большинство лекарственных средств распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того, чтобы достичь клеток-мишеней, лекарственное средство должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т. е. барьер между кровью и клетками-мишенями.

Термин «гистогематический барьер» впервые введен в практику отечественным физиологом Л.Е.Штерном в 1929 г.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров - собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т. е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, которые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану толщиной 0,1 - 0,3 мкм, пронизанную порами или фенестрами (от лат. fenestro - окно, отверстие), величина которых составляет около 2 нм. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое (от греч. osmos - толкать, проталкивать). Это давление, обусловленное медленным проникновением растворителя через полупроницаемую мембрану, разделяющую два раствора с разной концентрацией. При этом, чем выше концентрация раствора, т.е. чем больше в нем содержится молекул растворенного вещества, тем больше его осмотическое давление) давление интерстициальной жидкости, поэтому ток жидкости здесь осуществляется в направлении «кровь → внеклеточная жидкость». Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость → кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.

Через липидный бислой стенки капилляров легко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров. Через поры могут проникать ЛС молекулярной массой до 6 000 Да (Да - дальтон - единица измерения молекулярной массы, равная ¹/₁₂ массы атома углерода). Молекулярная масса равна сумме масс всех атомов, вхoдящих в состав молекулы вещества; обычно средняя молекулярная масса лекарственных средств колеблется в пределах 250 - 500 Да.

Водорастворимые ЛС, обладающие молекулярной массой более 6000 Да, не могут проникнуть через поры и, следовательно, задерживаются в циркуляторном русле. На этом принципе основано создание плазмозамещающих жидкостей. Например, плазмозамещающий препарат полиглюкин, который применяют в клинике при интенсивной кровопотере, имеет молекулярную массу 60 000 Да.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых лекарственных средств, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

Капилляры мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров, локализованных в других областях организма, отсутствием в их стенке каналов (пор, фенестр), обусловливающих прохождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга, соединены между собой плотными контактами, которые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно. Помимо этого, наружную поверхность капилляров мозга охватывают отростки астроцитов (астроциты - разновидность клеток нервной системы, имеющая звездчатую форму с многочисленными отростками, расширенными на концах). Астроциты выполняют роль опорной структуры в нервной ткани (рис. 2.2). Полагают, что эти отростки не составляют механические препятствия для проникновения в мозг водорастворимых лекарственных средств, однако выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга.

Помимо собственно клеточной мембраны капилляров мозга, выполняющей роль гематоэнцефалического барьера, в настоящее время выделяют и так называемый энзимный или энзиматический гематоэнцефалический барьер. Энзиматический барьер представлен ферментами, локализованными в просвете между наружной поверхностью капилляров и нервными клетками (нейронами) мозга. Эти ферменты, к которым относят, например, моноаминоксидазу - МАО и катехол-О-метилтрансферазу - КОМТ, инактивируют биологически активные вещества, в том числе и ЛС, проникающие через гематоэнцефалический барьер, например нейромедиатор норадреналин.

Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барьер посредством простой диффузии.

Вместе с тем тканям мозга для нормальной функциональной активности необходимы водорастворимые вещества, например глюкоза (синтез энергии в нейронах) или аминокислоты (синтез белков), которые не обладают способностью растворяться в жирах и, следовательно, проходить гематоэнцефалический барьер. Для этих веществ в клеточной мембране капилляров мозга существуют специальные транспортные системы, обусловливающие переход необходимых мозгу водорастворимых веществ через гематоэнцефалический барьер.

Следует отметить, что существует единственный путь, благодаря которому водорастворимые ЛС могут без помощи транспортных систем проникать в ткани мозга. Этот путь начинается на слизистой оболочке носа, затем через подслизистый слой переходит в подслизистое пространство в области обонятельных луковиц, а оттуда уже непосредственно в ткани мозга. Другими словами, водорастворимые ЛС, введенные интраназально, всасываясь со слизистой оболочки носа, могут в обход гематоэнцефалического барьера достичь ткани мозга.

Помимо этого, необходимо отметить, что при некоторых патологических состояниях, например воспалении мозговых оболочек, проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных средств существенно возрастает.

Плацентарный барьер регулирует поступление из крови матери к плоду и обратно различных веществ, в том числе и лекарственных средств.

В функциональном, но не морфологическом отношении, плацентарный барьер сходен с гематоэнцефалическим, но отличается от него тем, что участвует в обмене веществ двух организмов, обладающих существенной самостоятельностью. Морфологической основой плацентарного барьера является эпителиальный покров ворсинок плаценты, контактирующий с эпителиальными клетками расположенных в них капилляров.

В основе переноса лекарственное средство через плацентарный барьер лежит тот же механизм, который определяет проницаемость веществ через биологические мембраны. Липофильные ЛС проникают через плацентарный барьер посредством простой диффузии, при этом скорость их проникновения прямо пропорциональна скорости плацентарного кровотока.

Водорастворимые ЛС также проникают через плацентарный барьер. Однако их проницаемость ниже и во многом зависит от молекулярной массы веществ. Так, ЛС с молекулярной массой до 500 Да достаточно легко преодолевают плацентарный барьер. Однако для водорастворимых лекарственных средств с молекулярной массой более 1 000 Да плацентарный барьер практически не проницаем.

Преодолев биологические барьеры, ЛС начинает распределяться по организму. Естественно, что в его распределении в организме большое значение имеет интенсивность кровоснабжения органов и тканей.

При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, почки и другие, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой «водной фазе» организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.

В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме обусловлено, с одной стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных лекарственных средств к определенным тканям и/или органам. Так, например, концентрация в ткани миокарда (сердечной мышцы) антиаритмика III класса - амиодарона - в 300 раз выше, чем его концентрация в плазме крови.

Необходимо учитывать и тот факт, что многие ЛС могут поглощаться теми или иными тканями организма, т.е. в них депонироваться. Создание «депо» препаратов в тканях или органах имеет существенное значение для реализации их фармакологического эффекта, так как депонированное лекарственное средство может продолжать оказывать действие на организм даже в тех случаях, когда его концентрация в плазме крови ничтожно мала.

Принципиально выделяют два вида депо препарата - клеточное и внеклеточное. Обычно липофильные ЛС в большей или меньшей мере поглощаются жировой тканью, где создают свое клеточное депо.

Однако многие ЛС, попадая в плазму крови, связываются с ее белками, как правило, альбуминами, и создают так называемое экстрацеллюлярное (внеклеточное) депо препаратов.

Связываясь с белками плазмы крови, ЛС теряют фармакологическую активность и не проникают в ткани и органы, так как образованный комплекс «лекарственное средство - белок» из-за высокой молекулярной массы не в состоянии преодолеть гистогематический барьер.

Между связанной с белком фракцией лекарственных средств и свободной, фармакологически активной его фракцией постоянно поддерживается динамическим равновесие: по мере выхода свободного (не связанного с белками плазмы) ЛС из циркуляторного русла его концентрация в плазме крови поддерживается за счет высвобождения определенной его части из связи с белками.

Однако в результате того, что связи лекарственных средств с белками плазмы крови носят неспецифический характер, т.е. не прочны, вoзмoжнo, возникновение конкуренции различных лекарственных средств за места связывания и, следовательно, одно вещество может вытеснять другое из связи с белком.

Этот феномен особенно важен для лекарств, имеющих высокое сродство к белкам плазмы крови, так как может привести к существенному повышению концентрации активной формы лекарственных средств в плазме крови и, следовательно, резко увеличить интенсивность его фармакологического эффекта. Это особенно опасно для лекарственных средств, имеющих узкую терапевтическую широту.

Например, если пациенту, принимающему антикоагулянт непрямого действия неодикумарин, имеющий высокую связь с белками плазмы крови (90 % и более), параллельно назначить нестероидное противовоспалительное ЛС бутадион, также имеющее высокое сродство с белками плазмы крови (99 %), может произойти вытеснение неодикумарина из связи с белками, что повлечет за собой резкое увеличение свободной (активной) фракции неодикумарина в плазме крови и, как следствие этого, развитие внутренних кровотечений.