Биотрансформация лекарственных средств

После того, как лекарственное средство достигло клетки-мишени и реализовало свое фармакологическое действие, начинается следующий этап его «жизненного цикла» - элиминация (от лат. eliminatum - выносить за порог, удалять) - процесс выведения из организма.

Выделяют пресистемную и системную элиминацию. Под термином «пресистемная элиминация» понимают процесс превращения - биотрансформации - ЛС при его первом прохождении через печень, а под термином «системная элиминация» - процесс, обусловливающий полное его удаление из системного кровообращения.

Следует отметить, что термин «элиминация» в общефармакологическом смысле трактуется несколько шире. Под этим термином объединяют два процесса - биотрансформацию ЛС и экскрецию, т.е. процессы выведения его из организма.

Биологическая сущность биотрансформации заключается в трансформации (превращении) химической структуры ЛС в более «удобную» для выведения из организма, т. е. в водорастворимое соединение для того, чтобы оно могло быть легко выведено из организма с мочой, желчью, потом и т.д.

В процессе биотрансформации молекула ЛС перестраивается таким образом, что становится менее жирорастворимой, хуже связывается с белками плазмы крови, хуже проникает через гистогематические барьеры, не подвергается реабсорбции (обратному всасыванию) в почечных канальцах и кишечнике и т.д.

Трансформация лекарственных средств в организме может проходить двумя способами - путем метаболической трансформации и путем конъюгации.

Как правило, биотрансформация лекарственных средств происходит в клетках печени - гепатоцитах, хотя некоторые трансформируются в стенке кишечника, легких, мышечной ткани, плазме крови и т.д. Кроме того, некоторые ЛС - высокомолекулярные водорастворимые соединения, выделяются из организма в неизмененном виде, исключение составляют ингаляционные ЛС для наркоза, которые являются липофильными соединениями, однако ни в какие химические реакции в организме не вступают и выделяются легкими также в неизменном виде.

В цитозоле гепатоцитов локализованы специализированные белки - лиганды, которые «извлекают» из плазмы крови ксенобиотики, в том числе и ЛС, которые затем и подвергаются биотрансформации.

Как правило, биотрансформация лекарственных средств в гепатоцитах происходит в специализированных внутриклеточных органеллах - эндоплазматическом ретикулуме, который представляет собой систему внутриклеточных мембран. С определенной долей достоверности можно сказать, что структурной единицей эндоплазматического ретикулума является микросома. Именно в микросомальном аппарате эндоплазматического ретикулума находятся специализированные ферменты, осуществляющие биотрансформацию лекарственных средств. Отсюда и название процессов биотрансформации, протекающих с участием этих ферментов - микросомальная биотрансформация.

Помимо этого, биотрансформация лекарственных средств может происходить и при помощи ферментных систем, расположенных в цитозоле клеток печени и/или в их митохондриях. Этот вид биотрансформации в гепатоцитах носит название немикросомальной биотрансформации.

Немаловажную роль в биотрансформации лекарственных средств играют специализированные ферменты, по своей химической структуре относящиеся к гемопротеинам (белковое образование, содержащее в составе атомы железа). Эти гемопротеины носят общее название - цитохромы Р-450. В настоящее время идентифицировано как минимум 12 генов, кодирующих образование различных цитохромов Р-450, отличающихся друг от друга как составом аминокислот, составляющих белковую часть ферментов, так и способностью взаимодействовать с различными по химическому строению веществами, в том числе лекарственных средств.

Наибольшее количество цитохрома Р-450 выявлено в гепатоцитах. Вместе с тем он образуется также в клетках мышечной ткани, почек, кишечника, кожи и т.д. Важнейшим свойством фермента цитохрома Р-450 является его способность биотрансформировать практически вce известные химические соединения.

С практической точки зрения биотрансформацию лекарственных средств можно представить как двухфазный взаимосвязанный процесс, подготавливающий их к выведению (экскреции) из организма.

Химические реакции I фазы носят несинтетический характер, отсюда и название I фазы - несинтетическая биотрансформация. Во время этой фазы молекулы лекарственных средств претерпевают специфическую перестройку с образованием функциональных групп, повышающих гидрофильность, т. е. водорастворимость, вновь образующихся соединений. К несинтетическим реакциям относятся реакции окисления, восстановления и гидролиза.

Основным путем несинтетической фазы биотрансформации лекарственных средств является окисление, т.е. присоединение его к молекуле атомов кислорода.

Реже ЛС метаболизируются путем восстановления, т.е. присоединения к их молекулам атомов водорода. Таким образом, метаболизируются, например, стероидные гормоны и некоторые ноотропы.

Некоторые ЛС, являющиеся по своей химической структуре сложными эфирами (прокаин, ацетилсалициловая кислота) или амидами (лидокаин, прокаинамид), метаболизируются путем реакции гидролиза, в процессе которой происходит расщепление сложных эфирных или амидных связей.

Как правило, в результате химических процессов I фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения. Однако незначительная часть ЛС может превратиться в метаболиты, которые хотя и теряют свою первичную фармакологическую активность, но приобретают новые свойства, в том числе иногда и токсические. Такие метаболиты носят название «реактивные».

II фаза биотрансформации имеет в основе синтетический характер и представляет собой биосинтетический процесс - конъюгацию (от лат. conjugo - соединение), т.е. связывание лекарственных средств или их метаболитов с каким-либо гидрофильным эндогенным субстратом, например глюкуроновой или уксусной кислотами, глицином и т.д.

В результате синтетических реакций II фазы образуются высокополярные химические соединения, хорошо растворимые в воде и соответственно плохо растворимые в липидах и в основном фармакологически не активные.

Так как именно после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные химические соединения, то и синтетические реакции, происходящие в эту фазу, можно рассматривать как истинные реакции детоксикации лекарственных средств.

Необходимо отметить, что на биотрансформацию лекарственных средств в организме существенно влияет множество различных факторов - возраст, пол, особенности питания, вредные привычки и т.д. Однако наиболее важную роль в процессе биотрансформации играет функциональное состояние печени, в том числе и особенности ее кровоснабжения.

Например, у пациентов, страдающих циррозом печени, нарушения биотрансформации лекарственных средств будут обусловлены не только снижением метаболической активности гепатоцитов, но и наличием портальных анастомозов, благодаря которым определенная часть лекарственных средств будет попадать в системное кровообращение, минуя печень, т.е. не будет подвергаться элиминации.